Covid-19 et Covirhume : la virologie explique une fin prochaine de l’épidémie

 Les observations épidémiologiques montrent une atténuation remarquable de la virulence du SARS-CoV-2 en France et dans d’autres pays européens (le cas de l’Espagne est à part). Je vous propose une étude de virologie transversale pour expliquer comment ce phénomène trouve une explication avec les connaissances scientifiques disponibles. L'hypothèse "Un virus, deux épidémies" trouve alors des fondements scientifiques. Je propose de désigner comme Covirhume l'épidémie de type B, bénin. 

 Lien vers l'article "un virus deux épidémies"

https://www.agoravox.fr/actualites/technologies/article/un-virus-sars-cov-2-et-deux-226793

 

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Covid-19 et Covirhume : la virologie explique la fin de l’épidémie

 

 0) Dans une précédente étude, j’ai émis l’hypothèse de deux épidémies A et B causées par le coronavirus, en supposant deux types de contagion pouvant être distingués. L’une produirait les symptômes avancés ou grave du Covid-19 et l’autre une immunisation, sans symptômes ou avec les signes d’un rhume ordinaire. L’explication est quantitative, autrement dit le nombre de virions reçus, ou alors qualitative, concernant les propriétés du virus et l’interaction avec les hôtes. Le lien entre dose contagieuse et gravité de la maladie connu depuis assez longtemps par les épidémiologistes. Nombre d’études réalisées chez l’homme ou l’animal le confirment (pour une revue, Rouse, 2010). Le suivi de l’épidémie en juillet et août est consistant avec cette hypothèse d’un lien probable entre dose infectieuse et maladie mais cette hypothèse quantitative n’exclut pas une recherche plus poussée sur la « mécanique des virus ». C’est ce que je me propose d’effectuer dans cette étude n’hésitant pas à entrer dans des spéculations théoriques nouvelles.

 

 1) Question de tropisme viral

 Lorsqu’ils arrivent dans les organismes pluricellulaires composés de tissus et d’organes, les virions n’infectent pas toutes les cellules mais uniquement quelques types. Ce phénomène est appelé tropisme. Il est étudié de près d’autant plus qu’il participe à l’évolution des virus et à la transmission d’une espèce à une autre : « Le tropisme d’un virus se définit comme l’ensemble des cellules cibles et permissives à ce virus. Le connaître permet de déterminer le ou les organes cibles, ainsi que la ou les espèces animales pouvant être infectées. Le changement de tropisme permet aux virus d’évoluer, notamment en leur permettant de franchir la barrière d’espèce et de s’installer chez un nouvel hôte. Les coronavirus représentent un très large groupe de virus infectant de nombreuses espèces animales. Ces virus à ARN sont dotés d’un potentiel évolutif important, et leur histoire comporte plusieurs exemples de changement de tropisme ayant pour conséquence soit l’émergence d’une nouvelle maladie (coronavirus associé au SRAS, coronavirus respiratoire du porc), soit une nouvelle expression de l’infection (péritonite infectieuse fatale du chat et du furet) » (Vabret, 2010)

 « La très grande taille du génome permet l’émergence de variants présentant de larges délétions, et permet l’utilisation de ces virus comme vecteurs viraux. L’exemple le plus connu est l’émergence du coronavirus porcin respiratoire ou PRCV, dans les années 1980. Le PRCV est un variant spontané du coronavirus porcin entérique ou TGEV. Il présente une délétion en phase de 672 nucléotides (224 acides aminés) dans le gène codant la protéine S1. Une des conséquences biologiques de cette grande délétion est le changement de tropisme du virus qui, d’entérique pour le TGEV, est devenu respiratoire pour le PRCV. Soulignons que, dans ce cas, l’émergence d’un variant a été bénéfique pour l’hôte. L’infection respiratoire à PRCV est peu symptomatique et bénigne, sa transmission respiratoire est facile et efficace, et elle permet l’acquisition d’une immunité croisée avec le TGEV, maladie entérique d’évolution grave chez les porcelets. » (Vabret, 2009)

 Le tropisme viral se définit comme l’ensemble des tissus et organes dont les cellules sont infectées par le virus qui alors les détruit s’il est cytopathique ou plus souvent s’y multiplie. Les picornavirus et les adénovirus sont cytopathiques, comme du reste le VIH qui altère les CD4+. Les coronavirus sont aussi connus pour être cytopathiques. C’est le cas pour le HCoV-229 E. Cet effet a aussi été observé pour le SARS-CoV-2. Ce sont surtout les capacités de réplication qui déterminent le déroulement de l’infection par la plupart des virus, qu’ils soient respiratoires ou pas. Le SARS-CoV-2 possède un triple tropisme. Un tropisme mineur entérique et deux tropismes respiratoires car il infecte les voies supérieures, et les voies inférieures. Un tropisme uniquement nasal produit un banal rhume, un tropisme des voies inférieures produit une pneumonie, observée dans les cas de Covid-19 avancé. Le tropisme entérique du SARS-CoV-2 n’est pas considéré comme déterminant dans la genèse de la maladie. Il est néanmoins utile d’un point de vue clinique pour confirmer le diagnostic. Enfin, remarquons que la question du tropisme est déterminante pour comprendre comment l’émergence des épidémies nouvelle, que ce soit chez les animaux, oiseaux, porcs, chiens, ou chez l’homme. Nombre d’épidémies ont émergé lors du transfert d’un virus infectieux depuis une espèce vers une autre espèce. Parfois, des élevages entiers sont décimés. Et pour l’homme, les épidémies nouvelles sont arrivées avec un virus émergent. Plus précisément, un virus qui a fini par se transmettre d’un individu à un autre, contrairement à des transmissions uniquement zoonotiques qu’il est facile de maîtriser en mettant une barrière entre l’animal et l’homme. Au tout début, les épidémiologistes chinois ont cru que la pneumonie de Wuhan était une zoonose. Elle est devenue une épidémie lorsque la transmission interhumaine fut confirmée. Nouveaux virus, nouvelle épidémie et « nouveau » tropisme.

 

 2) Tropisme et SARS-CoV-2

 Si le virus SARS-CoV-2 possède un double tropisme respiratoire, en revanche, le SARS-1 et le MERS n’infectent que les voies inférieures, ce qui a permis de contenir ces épidémies en isolant les malades devenus contagieux au moment des symptômes. Alors que les patients infectés par le nouveau coronavirus de 2019 sont contagieux en étant asymptomatiques ou faiblement affectés, quelques jours avant que les symptômes avancés n’apparaissent (Petersen, 2020). Pour expliquer le lien entre le SARS-CoV-2 et le Covid-19, il faut étudier le tropisme viral. Le nouveau coronavirus semble jouer un double jeu, dans les voies supérieures et les voies inférieures. Un tropisme aux conséquences bégnines dans les voies nasales et un second tropisme aux conséquences sévères dans les voies pulmonaires. Comme s’il y avait deux pathologies, un rhume ordinaire et un Covid-19 produisant des formes avancées et d’autres aggravées. La seconde phase de la pandémie montre un changement de physionomie clinique et épidémiologique. Si ce n’est pas l’effet de la dose contagieuse qui l’explique, alors il faut supposer l’existence d’un virus dédoublé en une forme adaptée au tropisme nasal et une autre forme adaptée au tropisme pulmonaire. Cette adaptation impose d’examiner quelle est la porte d’entrée du virus. Les deux SARS-CoV de 2003 et de 2019 ont comme point commun d’utiliser le récepteur ACE2, mais pas le MERS. Le tropisme des deux SARS-CoV diverge comme on le sait. Il existe un autre coronavirus assez proche bien qu’il ne cause pas de pandémie. C’est le H-CoV-NL-63, causant à la fois des rhumes et des bronchiolites, plus rarement pneumonies, tout en ayant un tropisme entérique. Depuis la pandémie de 2020, ce virus est bien plus surveillé et l’on comprend pourquoi. Bien qu’étant classé parmi les alphacoronavirus, le NL-63 utilise lui aussi le récepteur ACE2 pour entrer dans les cellules hôtes, alors que deux autres bêtacoronavirus utilisent comme porte d’entrée le « 9-O-acetylated sialic acid », comme du reste le virus C grippal. Ces deux virus, HCoV-OC43 et HCoV-HKU1, sont à l’origine des rhumes saisonniers.

 Prendre le virus sous l’angle du tropisme, c’est considérer l’hôte comme acteur principal dans la genèse de l’infection virale, tout autant que dans la réponse immunitaire dont les effets symptomatiques sont décalée de un à quelques jours. Une étude a montré que le SARS-CoV-2 se développe plus vite dans les voies nasales que dans les voies pulmonaires. Une explication moléculaire a été formulée. Le gène du récepteur ACE2 s’exprime de manière différentielle. Son expression est plus élevée dans les tissus nasaux que dans les tissus pulmonaires (Hou, 2020). Ce qui explique que charge virale est beaucoup plus élevée dans les voies nasales que les tissus pulmonaires. En revanche, l’infection pulmonaire est de beaucoup plus grave que l’infection du nasopharynx, parfois accompagnée d’anosmie et d’agueusie. Des études préliminaires ont par ailleurs noté une corrélation entre l’anosmie et la probabilité de développer une forme grave de Covid. La perte de l’odorat semble améliorer le pronostic. Il faut rester prudent mais ce résultat penche en faveur de deux types de pathologies induites par le coronavirus, le Covid-19 et une forme plus anodine que je désigne comme Covirhume.

 

 3) Virus, GOF, variations fonctionnelles

 Le tropisme viral indique comment un virus s’est adapté à un ou plusieurs tissus de l’organisme hôte. Lorsque ce tissu est une voie respiratoire, la contagion devient possible et le virus se transmet au sein des membres d’une même espèce. Lorsqu’un virus passe d’une espèce animale à l’homme, la transmission est zoonotique. Il arrive alors que ce virus puisse muter par recombinaison de gènes ou tout simplement quelques mutations ponctuelles conduisant à des substitutions d’acides aminés. Ces mutations peuvent alors produire une souche pouvant être transmise d’homme à homme. C’est ce qui s’est passé avec la grippe espagnole, puis quelques autres pandémies sans oublier la grippe H1N1 de 2009. Un virus recombiné est apparu mais il ne produisait pas la pandémie dévastatrice annoncée. Les virologues surveillent de près les mutations et notamment celles des virus grippaux. Pendant les années 2000, le virus H5N1 de la grippe aviaire fut étudié en utilisant des modèles animaux, seul moyen d’obtenir des informations sur les modifications de tropisme et de contagion. Ces expériences ont été désignées comme « gain of function experiments » (acronyme, GOF). Elles ont montré que H5N1 aviaire pouvait devenir transmissible pour l’espèce des furets, avec seulement quelques substitutions d’acide aminés (Casadevall, 2015). Une autre étude a montré que le dangereux virus aviaire H7N1 était capable de se transmettre entre mammifères avec des mutations n’altérant pas le récepteur d’entrée du virus.

 L’expérience GOF laisse entendre qu’un virus puisse étendre le milieu qu’il parasite en infectant et en contaminant une espèce nouvelle après un saut mutationnel. Cela signifie un accroissement fonctionnel. Autrement dit, une augmentation de puissance virale. Cette possibilité n’est pas exclusive du phénomène inverse de diminution de puissance, autrement dit, une altération du virus produisant une réplication réduite, voire une modification de tropisme. Un virus altéré pourrait alors ne plus infecter une espèce et ne plus être endémique, ou alors modifier son tropisme en devenant moins létal, par exemple en passant d’un tropisme respiratoire à un tropisme entérique, ou alors en perdant progressivement un tropisme pulmonaire pour devenir un banal virus se répliquant dans le nasopharynx. L’expérience GOF porte mal son nom car elle permet aussi de tracer une diminution fonctionnelle, une perte de puissance, autrement dit, LOS (loss of function). Plus précisément, deux fonctionnalités virales sont concernées, la contagiosité liée à la réplication accélérée dans l’hôte et au tropisme, la dangerosité liée à l’invasion virale assortie d’un défaut, voire emballement du système de défense immunitaire.

 

 4) Que devient le SARS-CoV-2 ? Une synthèse transversale

 Les observations cliniques, épidémiologiques, combinée à une investigation virologique, constituent un faisceau de preuve convergeant vers l’hypothèse « un virus deux épidémies ». La démonstration repose sur trois étapes. Premièrement, supposer (a) une modification progressive de fonctionnalité causée par la « vie » du virus, ses mutations, ses altérations. Puis (b) envisager que cette altération entre dans le paradigme élargi de la déperdition génétique des virus (Claverie, 2020). Et conclure à (c) une atténuation du SARS-CoV-2 liée à une altération de la balance entre tropisme nasal et tropisme pulmonaire.

 (a) Les résultats des séquençages indiquent que le SARS-CoV-2 mute rapidement à une vitesse comparable à celle des autres coronavirus. Depuis le début de la pandémie, des mutations ont été repérée. La L84S qui fut à l’origine d’une controverse sur l’existence ou non de deux souches, puis la D614G largement commentée dans les médias à partir de juin, alors qu’elle remonte au mois de janvier et que de surcroît, elle est associée à la substitution P313L (parfois désignée P323L). La D614G porte sur la protéine Spike et la P313L sur la nsp12, impliquée dans la polymérase virale. Ces deux mutations sont présentes dans la majorité des virus circulant depuis l’été. Une autre a été identifiée depuis avril en Australie, la S477N, elle aussi affectant la protéine Spike. Les données génétiques indiquent tous les SARS-CoV-2 circulant ont subi plusieurs mutations. Parler de clades ou de souches viraux n’a pas de sens. Les virus ne sont pas des systèmes vivants conventionnels ; contrairement aux cellules vivantes, ils ne peuvent pas être définis comme objets dont on établit le concept (Claverie, 2020). Les mutations issues de la souche initiale du SARS-CoV-2 n’ont pas produit de nouvelles souches mais des dizaines (voire centaines) de milliers de formes virales possédant un génome générant entre 5 et 15 substitutions d’acides aminés.

 (b) Ce qui est largement suffisant pour produire une LOF, une atténuation et une altération dans le tropisme comme l’ont montré les expériences de GOF. Je n’ai fait que transposer le tropisme interespèces en tropisme intertissulaire. Le coronavirus atténué infecte plus les voies nasales et moins les tissus pulmonaires. Comme l’a explicité JM Claverie, le déficit génétique accompagne l’évolution des parasites, qu’ils soient pluricellulaires, bactériens ou viraux. Un virus s’atténue par des processus qui pour l’instant échappent à la science en attente d’un nouveau paradigme (Dugué, 2017). Les cellules hôtes y sont sans doute pour quelque chose. Le principe du Kosmos finit par l’emporter sur le Kronos et le Kaos (Dugué, 2018). Le virus n’est pas maître du jeu, il n’est qu’un élément du Kaos et il finit par se plier aux règles du darwinisme sémantique (Dugué, 2018) et s’adapter aux règles du champ de communication. Plus précisément, l’évolution des virus obéit au scénario de la réduction génomique, autrement, les virus seraient issus de systèmes vivants ancestraux ayant progressivement perdu des éléments génomiques codant pour des protéines essentielles et auraient fini par devenir les parasites des hôtes, n’ayant que cette possibilité pour se perpétuer (Claverie, 2020). Ce scénario est aussi valable pour une souche virale qui lorsqu’elle émerge, possède une capacité de parasitage élevée ; puis, mutations après mutations, cette souche perd sa capacité à parasiter les organismes, modifiant son tropisme et c’est ce qui est observé pour le coronavirus de 2020. Ce scénario pourrait aussi inclure la glycosylation de la protéine S sans laquelle elle ne peut pas entrer dans les cellules. La virologie ne connaît pas bien ce processus, assez difficile à observer, contrairement aux mutations devenues une banalité routinière avec les séquenceurs de génome. Pas plus qu’elle ne connaît les effets de la transcription imbriquée utilisée par les coronavirus. La science a beaucoup à apprendre en virologie.

 (c) Au final, le virus SARS-CoV-2 désigne à l’échelle pandémique une collection de « formes virales » en nombre considérable ; certaines de ces formes dites A (avancées) sont adaptées au tropisme pulmonaire et génèrent le Covid-19 avec une gravité dépendant des facteurs de comorbidité ou des déficiences immunologiques ; la plupart des formes sont de type B (bégnine), elles produisent des rhumes, autrement dit le Covirhume, ou alors des infections asymptomatiques. Le coronavirus s’adaptera progressivement sous l'effet de l'interaction avec les hôtes. Il développera un tropisme nasal dominant tout en conservant un tropisme pulmonaire devenant sans doute récessif. Le SARS-CoV-2 pourrait devenir endémique et ressembler au NL-63 en perdant peu à peu de son intensité. Ce scénario est plausible mais pas certain. La virologie est faite de surprises

 

 

Notes pour revoir la stratégie sanitaire

 

 0) Il faudra attendre la confirmation que la circulation virale produit pour l’essentiel un rhume et que les formes avancées sont maîtrisées. Les chiffres du 15 octobre seront décisifs, ce qui n’empêche pas de préparer les premières décisions sur la levée des contraintes sanitaires.

 

 1) Les tests généralisés sont inutiles, ils détectent essentiellement des formes virales occasionnant un rhume, le Covirhume

 2) Le suivi de l’épidémie doit être assuré par la médecine de ville. Seuls les patients symptomatiques doivent être testés, ce qui libère les laboratoires

 3) La température est ce qu’il est utile de surveiller, et c’est ce qui s’est fait en Italie et explique peut-être pourquoi ce pays a de meilleurs résultats. Les malades atteints par le Covid-19 doivent limiter au maximum les contacts et rester chez eux ou être pris en charge par l’hôpital. La stratégie employée pour le SRAS de 2003 vaut pour le Coivid-19.

 4) La recherche de traitements pour les formes graves de Covid-19 est utile, en revanche, un rhume n’a pas besoin de traitement spécial.

 5) Le vaccin sera inutile, les populations vont atteindre l’immunité collective d’ici six mois à un an. Le Covid-19 fera place au Covirhume plus rapidement que ne le pensent les infectiologues. On n’a jamais vacciné pour un rhume.

6) Toutes les mesures sociales doivent être levées. Seul le port du masque dans les transports peut être maintenu provisoirement.

 

Références

 

 Casadevall, A., Imperiale, M.J. ; Risks and Benefits of Gain-of-Function Experiments with Pathogens of Pandemic Potential, Such as Influenza Virus : a Call for a Science-Based Discussion, mBio, vol 5 issue 4 (2014) DOI : 10.1128/mBio.01730-14

https://mbio.asm.org/content/mbio/5/4/e01730-14.full.pdf

 

 Claverie, J.-M. ; All Viruses are Unconventional (2020)

https://www.preprints.org/manuscript/202009.0445/v1

 

 Dugué, B. ; Information and the world stage, Wiley, 2017.

http://www.iste.co.uk/book.php?id=1199

 

 Dugué, B. ; Time, emergences and communications, Wiley, 2018.

http://www.iste.co.uk/book.php?id=1332

 

 Hayward, A.C. ; Comparative community burden and severity of seasonal and pandemic influenza : results of the Flu Watch cohort study ; The Lancet, Respiratory Diseases, 2, 445-454 (2014) https://doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70034-7

 

 Hou, Y.J et al. ; SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract ; Cell, 182 (2), 429-446 (2020)

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042

 

 Petersen, E et al. Comparing SARS-CoV-2 with SARS-CoV and influenza pandemics ; The Lancet Infectious Diseases, 20 (9), 238-245 (2020).

https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30484-9

 

 Rouse B.T. and Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses : what decides the outcome ? ; Nat Rev Immunol. ; 10(7) : 514–526 (2010)

https://dx.doi.org/10.1038%2Fnri2802

 

 A.Vabret, J. Dina, E. Brison, J. Brouard, F. Freymuth ; Coronavirus humains(HCoV), Pathologie Biologie, Volume 57, Issue 2, 2009, 149-160, https://doi.org/10.1016/j.patbio.2008.02.018

 

 Vabret, A. and Miszczak, B. ; Changement de tropisme des coronavirus ; Rev Francoph Lab. (423) : 63–68, (2010) https://dx.doi.org/10.1016%2FS1773-035X(10)70561-X

 

 Potential Risks and Benefits of Gain-of-Function Research : Summary of a Workshop. Washington (DC) : National Academies Press (US) ; 2015 Apr 13. 3, Gain-of-Function Research : Background and Alternatives. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285579/