Dexam�thasone contre le Covid-19 : une perc�e scientifique selon l’OMS ? Et si on utilisait des anti-inflammatoires contre l’inflammation ?

par Dover63
mercredi 24 juin 2020

Le 16 juin 2020 un communiqué de presse présente la dexaméthasone (corticoïde) comme premier médicament contre le Covid-19. L’information fait le tour de la planète. L’OMS parlerait de percée scientifique. Toutefois, depuis le mois de mars, la littérature médicale fait état de l’intérêt des corticoïdes dans la lutte contre la sur-inflammation (orage cytokinique) qui peut survenir en cas de Covid-19. Dès le mois de mars, plusieurs équipes hospitalières semblent avoir opté pour une prise en charge du SARS-CoV-2 incluant une corticothérapie. Néanmoins le monde hospitalier peut apparaître partagé entre traiter les patients et procéder à des essais cliniques randomisés avec groupe placebo. En période d’épidémie cette question d’éthique se pose. On peut se demander si le type d’essai clinique réalisé et/ou la valeur ajoutée des traitements étudiés influencerait les avancées de la médecine. Ces visions différentes de la médecine, conjuguées à un hospitalocentrisme ressenti, laissent peu de place pour l’approche clinique en médecine de ville, première ligne envisageable dans le cas d’une épidémie.

La dexaméthasone.

La dexaméthasone est un corticoïde à action anti-inflammatoire[1]. Dans la famille des corticoïdes on retrouve des molécules bien connues : la cortisone par exemple[2][3]. Certains principes actifs de médicaments usuels, dont on peut lire les noms sur les boîtes de médicaments, appartiennent également à cette classe de spécialités pharmaceutiques : prednisone, prednisolone, méthylprednisolone, béclométasone[2]…

Le communiqué de presse.

Le 16 juin 2020, l’Université d’Oxford (Royaume Uni) publie un communiqué de presse concernant la dexaméthasone, dans le cadre de l’étude Recovery contre le Covid-19[4][5][6][7]. L’étude Recovery est un essai clinique randomisé visant à tester des traitements contre le SARS-CoV-2. Dans le cadre de l’étude, 2104 patients auraient reçu de la dexaméthasone et auraient été comparés à un groupe de 4321 patients ne recevant que des soins standard. Il apparaitrait que la dexaméthasone réduirait d’un tiers (-35%) la mortalité de la population des patients intubés et d’un cinquième la mortalité du groupe de patients sous oxygène.

Des titres de la presse et du web.

Le communiqué de presse annonce : « La dexaméthasone est le premier médicament dont on observe qu’il améliore la survie en cas de Covid-19 »[8]. Les titres dans les médias s’enchaînent. On peut trouver entre autres : « Covid-19.La dexaméthasone, “premier médicament à sauver des vies", suscite l’espoir »[9], « la dexamethasone est le premier médicament à réduire la mortalité »[10], « l'efficacité de la dexaméthasone, "une magnifique nouvelle que l'on l'attendait tous" »[11], « Covid-19 : l'OMS salue la "percée scientifique" de l'essai clinique sur le dexaméthasone »[12], « Stéroïde : l’OMS salue « une percée scientifique » »[13][13b], « L'OMS se félicite de la découverte d'un premier traitement pour les patients atteints de la Covid-19 » (sur le site ONU Info)[14], « Dexaméthasone : l'OMS va mettre à jour ses recommandations après un essai décisif »[15], « Dexaméthasone : premier médicament efficace pour lutter contre le COVID-19 »[16][17], « Utilisation de stéroïdes contre le coronavirus : l'OMS salue "une percée scientifique" »[18], « Stéroïde contre le coronavirus : l'OMS salue "une percée scientifique" »[19]…

Étude sur la méthylprednisolone publiée le 13 mars 2020.

Pourtant une étude chinoise sur la méthylprednisolone dans le traitement du Covid-19 a été publiée dès le 13 mars 2020 dans JAMA Internal Medecine[20]. Cette étude porte sur 201 patients hospitalisés. Elle montre un effet bénéfique notable de l’utilisation de ce corticoïde. Le taux de survie de la cohorte de patients ayant été traités avec la méthylprednisolone semble être de 60% à 20 jours et d’environ 44 % à plus long terme. Alors que le taux de survie des patients n’ayant pas reçu cet anti-inflammatoire semble être de 35 % environ à 20 jours (moins à plus long terme ?). Ainsi, selon cette étude, le taux de survie à 20 jours serait environ 70 % plus élevé en traitant avec la méthylprednisolone, soit un taux de mortalité diminué de 38%. Le taux de survie à long terme resterait environ 30% plus élevé (soit un taux de mortalité diminué de 14%), si on considère le taux de survie pour le groupe non traité stable au-delà du 20^ème jour. 30 % et 14 % seraient donc des valeurs minorantes pour l’amélioration du taux de survie d’une part et la diminution de la mortalité d’autre part.

Que penser des résultats annoncés par les équipes britanniques le 16 juin via un communiqué de presse, si on les compare aux résultats publiés le 13 mars (3 mois plus tôt) ? Premier médicament ? Percée scientifique ?

Il faut remarquer que l’équipe du Professeur Bani Sadr du CHU de Reims semble sur cette approche thérapeutique depuis des semaines. En effet, le 8 avril est mise en ligne une vidéo intitulée « Intérêt des corticoïdes dans la prise en charge des infections à COVID-19 et attribuée au « Pr BANI-SADR du CHU de Reims » [21][22][23]. On parle de « rationnel de l’utilisation des corticoïdes dans la prise en charge des patients COVID-19 positifs » [22].

En ce qui concerne la dexaméthasone, le Professeur Bruno Mégarbane (Chef de service de réanimation à l’hôpital Lariboisière) déclare la donner en traitement à tous ses patients[23b]. Il souligne par ailleurs que les résultats d’études randomisées risquent de toute façon d’arriver après l’épidémie. Ainsi il semble avoir fait le choix de traiter, dès le mois de mars 2020[24].

Connaissance du SARS-CoV-2.

Une publication du 24 janvier 2020 dans The Lancet présentait déjà des indications concernant la composante inflammatoire du Covid-19[25][26]. Cette étude portait entre autres sur le dosage des cytokines. Ces composés sont impliqués dans la sur-réaction inflammatoire qui peut se déclencher dans le cas du Covid-19, après quelques jours. Ce phénomène est appelé choc cytokinique ou orage cytokinique[27]. Le schéma d’évolution possible de la maladie semble décrit dès fin janvier[25][26]. La place des traitements anti-inflammatoires dans la prise en charge du Covid-19 est rationalisée rapidement[21][22][23][28]. Par rapport à l’évolution de la maladie, le déclenchement de l’usage des corticoïdes à partir du 7^ème jour est présenté[23][28]. Cette approche thérapeutique est même proposée en médecine de ville par le médecin généraliste Pierre-Jacques Raybaud dès fin mars[28] : prednisone et béclométasone sont mentionnées. On peut remarquer que la publication du 24 janvier soulignait l’importance d’évaluer d’urgence l’apport potentiel des corticoïdes dans le traitement du SARS-CoV-2 (2019-nCoV)[25][26]… Rappelons également qu’il y a 20 ans (avril 2000), la revue Pour la Science parlait déjà des corticoïdes dans la régulation de l’orage de cytokines[29].

Le SARS-CoV-2 apparaît comme une maladie qui peut déclencher une réaction inflammatoire tout en inhibant certains mécanismes de régulation de cette inflammation[30], on entend parler d’ « épée à double tranchant »[31][32][33]. Cette particularité du Covid-19 est « quelque chose que l’on a déjà vu pour d’autres coronavirus, comme le Sars ou le Mers » [30]. Récemment dans Agoravox, un article présentait les « portes d’entrées » du SARS-CoV-2 dans l’organisme : les mêmes que celles du SARS-CoV-1 semble-t-il[31]. On pourrait s’interroger sur le nombre de semaines qui auraient pu être gagnées contre la maladie, si l’homo sapiens, en nommant 2019-nCoV sous le nom de SARS-CoV-2, par ressemblance avec le SARS-CoV-1, s’était peut-être un peu plus penché sur les publications scientifiques disponibles depuis une quinzaine d’années… Quel est le sens d’une certaine course à la publication[21] si elle reste partiellement lettre morte ?

Traitement médical ou essai clinique ?

L’étude Recovery a sur certains points été critiquée, notamment par le Professeur Didier Raoult[32]. France Soir a également présenté une enquête sur cette étude[33].

On peut simplement remarquer que le résultat annoncé par l’étude Recovery résulte d’un essai clinique randomisé. Si 2104 patients ont pu bénéficier de cette « percée scientifique » que serait la déxaméthasone, 4321 patients « n’ont reçu aucun médicament particulier, mais prenaient un placebo »[34]. Doit-on conclure, alors que tout le monde semble s’accorder pour dire que les patients hospitalisés sous oxygène sont vraisemblablement victimes d’une sur-réaction inflammatoire, que 4321 n’ont pas reçu de traitement anti-inflammatoire ? En période d’épidémie, la question éthique entre traiter les malades ou procéder à un essai clinique avec placebo reste d’actualité[35].

Le Professeur Bruno Mégarbane à l’hôpital Lariboisière semble avoir choisi de traiter, le CHU de Reims également. On peut se demander si cette vision de la médecine semble être commune à tous les hôpitaux.

Les récents développements concernant le tocilizumab (un autre médicament à action anti-inflammatoire) à l’AP-HP peuvent susciter des interrogations[21]. L’AP-HP a largement communiqué sur le programme CORIMUNO visant à « tester l'efficacité et la tolérance de divers médicaments immuno-modulateurs et d'autres traitements chez les patients adultes avec infection COVID 19 sévère »[36]. Ce programme s’intéresse « au sarilumab, au tocilizumab, à l’anakinra, au sarilumab + hydrochloroquine, aux transfusions de plasma de convalescents, et à l’eculizumab. » [36]. Au mois d’avril, dans l’étude de l’AP-HP sur le tocilizumab, 129 patients Covid avaient été randomisés et répartis en deux groupes : « 65 pour traitement habituel [plus] tocilizumab, et 64 avec juste le traitement habituel » [37]. Sur le descriptif présenté par la presse du traitement habituel on trouve : « "l'oxygène, les antibiotiques, les anticoagulants..." détaille Olivier Hermine » [38] ou « oxygène, antibiotiques » [39]. Devrait-on conclure, à partir des articles de presse, que la moitié des patients traités alors par le traitement habituel n’ont pas reçu d’anti-inflammatoire alors que tout le monde parle du fameux orage cytokinique ? Les essais cliniques ont-ils prévu d’étudier l’impact de ces immunomodulateurs récents en les prescrivant à un groupe, tout en proposant à l’autre groupe d’être tout de même traité avec un anti-inflammatoire plus traditionnel ? Essai clinique et/ou traitement médical ?

La question de la différence des soins apportés (de la qualité des soins ?) en fonction de l’hôpital peut se poser. Que penser des chances de survie des patients, selon le traitement médical choisi par l’équipe[40] ? Que penser des chances de survie des patients pris en charge dans un hôpital conduisant un essai clinique, qui plus est avec un groupe placebo ?

Cette question des essais cliniques rappelle le combat de Nicole Delépine[41][42][43][44][45]. En cancérologie pédiatrique, il semblerait quasiment impossible aujourd’hui en France d’être traité sans être inclus dans un essai clinique. Ces essais cliniques porteraient sur des traitements récents et standardisés, avec des taux de survie deux fois plus faibles que des traitements éprouvés plus anciens et appliqués de façon personnalisée. Il apparaitrait que, depuis plusieurs années, l’application des protocoles d’essais cliniques serait comptabilisée sur un autre budget (plus facilement alloué semble-t-il) que celui des traitements éprouvés[44]. De nos jours, dans les pays occidentalisés, on pourrait se demander si le patient est d’abord patient ou candidat potentiel à l’inclusion dans un essai clinique.

Sur la déxamethasone on peut lire : « Le Pr Timsit alerte sur la nécessité d'attendre la publication de résultats solides avant de se précipiter. […] Cet essai est intéressant, il comporte beaucoup de malades inclus, et il va dans le sens de ce que l'on imaginait. […] De nombreux médecins ont finalement décidé [d’utiliser quand même les corticoïdes] face à la gravité des syndromes inflammatoires présentés par certains patients. »[45b]. L’article appelle globalement à la prudence en attendant « une communication scientifique à travers une étude revue par les pairs ». Il signale également que l’étude britannique est « un essai ouvert et non en double aveugle, les médecins et les patients savent quels produits ils reçoivent. Ce n'est pas le meilleur niveau de preuve qui existe, même si c'est déjà assez solide. ». Le Professeur Timsit interviewé[45b] est le coordonnateur du projet Covidicus « sur la dexamethasone et les stratégies d’oxygénation des patients hospitalisés en réanimation atteints de pneumonies à Covid-19 . » [46]. Ce projet serait-il une étude avec placebo (ce que semble indiquer le site EU Clinical Trials Register [47]), lancée au mois d’avril[46], alors que l’orage cytokinique était bien établi, et incluant des patients souffrant de sur-inflammation dans des groupes peut-être sans approche thérapeutique anti-inflammatoire ?

L’essai randomisé semble plus que jamais l’ « arme médiatique »[48][49]. D’autres types d’études médicales existent[35][50]. Une approche clinique ne serait-elle pas acceptable en période d’épidémie ? Le caractère prometteur de l’anakinra (autre thérapie envisagée contre l’orage cytokinique induit par le Covid-19, bien plus chère qu’une corticothérapie[50b][50c]) a bien été évoqué par les médias[21][51]. Cette information faisait suite à une publication dans The Lancet Rheumatology[52][53]. Pourtant l’étude en question était un suivi de cohorte impliquant une comparaison avec un groupe historique. Va-t-on vers une médecine où il sera illégitime de tenter un traitement qui ne serait pas éprouvé et validé par une étude clinique correspondant aux canons (dogmes ?) du moment ? Comment parler de traitement éprouvé sur une maladie inconnue il y a encore quelques mois ?

Communication par les médecins de ville et par les médecins hospitaliers : deux poids, deux mesures ?

L’information sur la dexaméthasone vient d’un communiqué de presse. Dans les développements récents sur le tocilizumab, l’AP-HP avait beaucoup communiqué par conférence de presse et via les médias[21].

Sur la dexaméthasone, le Professeur Bruno Mégarbane s’est exprimé sur son choix thérapeutique via les médias[23][24]. On peut également lire : « "La dexaméthasone fait partie de la famille des corticoïdes. (...) En France, on a très rapidement donné très tôt les corticoïdes chez des patients qui avaient la Covid-19 parce que ça diminue l'inflammation au niveau des poumons", a déclaré sur la radio France Inter [le Professeur Karine Lacombe] la cheffe du service des maladies infectieuses de l'hôpital Saint-Antoine (AP-HP). "On sait que c'est un traitement qui marche, on l'a utilisé à grande échelle", a-t-elle ajouté. »[54]. L’efficacité et l’utilisation rationnelle de ce corticoïde est abordée généreusement par les médecins dans les médias.

On se souvient de ces médecins généralistes qui ont confié à la presse leurs observations cliniques, leurs propositions thérapeutiques dans la prise en charge précoce du Covid-19 à domicile et leurs résultats sur des patients présentant un tableau clinique de type covid[55]. Leurs approches curatives peuvent sembler raisonnées[55]. Pourtant on a très rapidement entendu parler de l’intervention du Conseil de l’ordre des médecins[55][56][57]. Le conseil de l’ordre aurait alors mis en garde « « une vingtaine » de médecins libéraux qui testent sur leurs patients un cocktail de traitements contre le Covid-19 dont l'efficacité n'est pas prouvée, les invitant à ne pas « susciter de faux espoirs de guérison » » [58]. Prise de parole de médecins et médias : deux poids, deux mesures ? La crise du Covid-19 révélatrice de l’hospitalocentrisme ?[58b][58c] La députée Martine Wonner l’évoque[58d].

Pistes anti-inflammatoires en médecine de ville.

Dans la prise en charge précoce du Covid-19 en médecine ambulatoire, on trouve trace de propositions thérapeutiques concernant l’aspect inflammatoire de la maladie.

On entend parler des corticoïdes. Comme nous l’avons déjà vu, dès fin mars le médecin généraliste Pierre-Jacques Raybaud émet des propositions impliquant la prednisone et la béclométasone[28][58e]. Le docteur Sabine Paliard-Franco semble proposer dès fin mars également un corticoïde inhalé (béclométasone) associé à un anti-histaminique à J7[59][59b]. Le médecin ORL Gilles Besnainou parle fin avril de l’utilisation de la cortisone en Italie contre le Covid-19[60][61][62].

D’autres médecins généralistes ont présenté en avril une thérapie impliquant un autre type de principe actif à action anti-inflammatoire : un antileukotriène[63][64][65]. Un autre groupe de médecins se serait orienté vers une prise en charge précoce impliquant des anti-histaminiques (anti-H1 de deuxième génération)[66][67][68][69]. Leur proposition est mise en ligne sur la plateforme ResearchGate en avril 2020[70]. Sur cette approche, on peut lire le 7 mai 2020 : « "L'histamine étant un des maillons de la chaine inflammatoire, le premier même, on s'est dit qu'en arrêtant ça au départ ou au moins en limitant les effets, on avait des chances de ne pas passer à des formes graves" […]. "Je pense que l'on tient vraiment quelque chose et que cela fait un mois et demi qu'on essaie d'alerter et maintenant il faudrait que cela bouge" » [67]. Un mois et demi plus tôt nous amène fin mars… Depuis mars, des chercheurs et médecins échangent sur l’orage cytokinique à l’échelle mondiale[71]. Une revue sur les antileukotriènes et les anti-histaminiques contre le Covid-19 est mise en ligne le 18 mai 2020 par l’université d’Oxford[72].

Et maintenant ?

Sur la dexaméthasone, on peut désormais lire « l'OMS va mettre à jour ses recommandations » [15] et « l’OMS appelle à augmenter la production mondiale de dexaméthasone »[72b].

Dans le même temps certains titres interpellent, par exemple : « COVID-19 sévère : les médecins français n’ont pas attendu l’essai RECOVERY pour prescrire des corticoïdes »[73]. L’article semble parler de Reims. Les commentaires de l’article laisseraient à penser que les équipes de Reims et de Lariboisière auraient du mal à publier leurs résultats… Suivis de cohortes sans groupe placebo ? En période d’épidémie ?

Aujourd’hui la dexaméthasone est « "une magnifique nouvelle que l'on l'attendait tous" » [11]. Djillali Annane (chef de service de réanimation à l'hôpital de Garches) souligne toutefois « que "si ce traitement avait pu être mis en place début mars en France, c'est environ 5000 vies qui auraient été épargnées (...)" » [11].

On pense à tous ces patients impliqués depuis mars dans les groupes placebo des études portant sur les anti-inflammatoires… Traiter les gens en pleine pandémie : une drôle d’idée ?

Le web nous permet de lire : « L’OMS continuera de collaborer avec l’ensemble des partenaires pour mettre au point des traitements et des vaccins salvateurs contre la COVID-19 »[74]. Les ARS, les associations de professionnels de santé, les sociétés savantes et les conseils départementaux de l’ordre des médecins sont-ils des partenaires satisfaisants ?[55]. L’OMS affiche la réponse en soulignant « une nouvelle fois l’importance d’essais contrôlés randomisés capables de produire des données exploitables » [74]. Une certaine médecine ne semble plus avoir voix au chapitre.

Il nous reste le communiqué de presse de l’étude Recovery et son information : la dexaméthasone réduit la mortalité des malades intubés ou sous oxygène à l’hôpital.

Mais, a-t-on essayé d’éviter l’hospitalisation ? [55]

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