L’id�e brillante que Didier Raoult et les m�decins de ville ont en commun et dont les m�dias parlent peu ? Laissons les m�decins prescrire ?

par Dover63
mercredi 1er juillet 2020

L’azithromycine est l’antibiotique proposé par Didier Raoult dans sa bithérapie de prise en charge précoce du Covid-19, associé à l’hydroxychloroquine. On peut se demander si l’azithromycine ne pourrait pas être la pièce maîtresse de cette bithérapie. On retrouve cet antibiotique (et les macrolides en général) dans de nombreuses propositions thérapeutiques de médecins de ville contre le SARS-CoV-2. On a beaucoup parlé de Didier Raoult, de l’hydroxychloroquine et de méthodologie des essais thérapeutiques durant la crise du coronavirus. Les thèmes de la prise en charge précoce, du soin et de l’approche clinique en médecine de ville ne semblent pas avoir été au premier plan dans le combat contre l’épidémie. La médecine ambulatoire semble même ne pas avoir eu voix au chapitre dans la lutte contre le Covid-19, contrairement aux essais cliniques à l’hôpital. Durant la vague épidémique, la France a tout d’abord interdit l’hydroxychloroquine et d’autres antiviraux en médecine de ville. Dans un deuxième temps, elle a décidé de restreindre l’usage des antibiotiques. Parallèlement, de nombreux pays utilisaient majoritairement les antibiotiques analogues à l’azithromycine contre le coronavirus, creusaient la piste des macrolides et définissaient des thérapies de prise en charge précoce afin de faire face à la pandémie.

L’azithromycine.

L’azithromycine est un antibiotique de la famille des macrolides[1]. C’est un antibactérien de référence utilisé entre autres dans le traitement des infections respiratoires[2][3]. Ce médicament possède également des propriétés antivirales et anti-inflammatoires[1]. L’azithromycine est également l’antibiotique proposé, depuis la mi-mars, par le Professeur Didier Raoult dans sa bithérapie[4][5][6], associé à l’hydroxychloroquine autour de laquelle se cristallisent des controverses[7][8].

Synergie azythromycine/hydroxychloroquine en traitement précoce du Covid-19 ? Azithromycine pièce maîtresse ?

Les critiques concernant la bithérapie du Professeur Didier Raoult ont beaucoup porté sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine. Plusieurs éléments posent question concernant la place de l’azithromycine dans la bithérapie de Didier Raoult.

Lors de ses premières communications, l’impact des différents traitements envisagés (hydroxychloroquine seule ou bithérapie) sur la positivité des test PCR a été étudié sur différents groupes de patients. Le graphe suivant reprend les résultats présentés[4][5][6] :

Sur la présence du virus, l’hydroxychloroquine seule semble avoir un impact nettement positif par rapport au groupe contrôle. L’association azithromycine/hydroxychloroquine semble de loin être encore plus performante. Synergie des deux molécules ? Azithromycine pièce maîtresse de la prise en charge précoce ?

Un certain hospitalocentrisme dans le traitement médical du SARS-CoV-2[9] est peut-être la raison pour laquelle peu d’études semblent disponibles concernant les soins précoces des patients de type Covid-19. Le collectif « Laissons les médecins prescrire » a mis en ligne sa propre étude le 30 avril 2020[10][11][12][13]. Il s’agit d’une « étude rétrospective chez 88 sujets avec 3 approches thérapeutiques différentes (traitement symptomatique / azithromycine / azithromycine + hydroxychloroquine) ». Concernant cette étude le « critère principal d'évaluation était la durée de résolution des symptômes : […] 17,1 jours en moyenne dans l'ensemble de la population de l'étude, 25,8 dans le groupe bénéficiant d'une prise en charge exclusivement symptomatique, 12,9 dans le groupe azithromycine seule (AZM) et 9,2 dans le groupe hydroxychloroquine (HCQ) + AZM. Si les durées de résolution des symptômes étaient significativement plus basses dans les bras AZM seule et HCQ+AZM que dans le groupe traitement symptomatique, il n'y avait en revanche pas de différence significative entre le bras monothérapie et celui bi thérapie. » [13]. Cette étude fait l’objet depuis le 31 mai 2020 d’un « preprint » en anglais[14][15]. Dans ce travail on retrouve la même conclusion que celle précédemment présentée au sujet du rapport en français. Elle est toutefois complétée d’une analyse statistique qui indiquerait que la bithérapie tendrait à être plus efficace que l’azithromycine seule sur les patients âgés de plus de 50 ans. Synergie des deux molécules de la bithérapie ? Azithromycine pièce maîtresse de la prise en charge précoce ?

Une contribution est publiée le 7 mai 2020 sur internet[16][17][18]. Elle est attribuée au Dr Claude Escarguel, microbiologiste et ancien président du Syndicat des praticiens des hôpitaux généraux. De la lecture de cette contribution, on apprend que 4 médecins généralistes du grand Est auraient compilé leurs résultats portants sur le traitement de 700 patients de tableau clinique covid. Claude Escarguel écrit que l’azithromycine serait à prescrire seule dans la première phase de la maladie. Elle éviterait à ce stade « la majorité des hospitalisations et 90 % des décès ». À ce stade de la maladie (« début de traitement »), l’hydroxychloroquine serait « partiellement contreproductive ». Le traitement par l’azithromycine seule, sur une période de 10 à 14 jours, dès le début des premiers symptômes, diviserait « par 4 le nombre de patients nécessitant une hospitalisation ». Claude Escarguel complète son analyse et réaffirme cette conclusion le 18 mai sur le site European Scientist[19]. Synergie des deux molécules de la bithérapie ? Azithromycine pièce maîtresse de la prise en charge précoce ?

La piste de l’azithromycine contre le Covid-19 en médecine de ville.

L’azithromycine semble très rapidement envisagée en médecine de ville.

Dès mars le Docteur Sabine Paliard Franco semble proposer l’usage des antibiotiques macrolides, éventuellement complété par un second antibiotique de la famille des céphalosporines de troisième génération (C3G)[1]. En alternative aux macrolides, il semblerait que ce médecin ait utilisé des tétracyclines, sur des tableaux cliniques covid présentant des contre-indications, avec succès également[20]. Ce choix thérapeutique peut être étayé par les publications disponibles dans la littérature médicale[1]. Ses rapports cliniques (de type suivi de cohortes sur des patients présentant des symptômes du covid) incluent des dizaines de personnes traitées[20][21].

Fin mars le médecin généraliste Pierre-Jacques Raybaud opte pour l’utilisation de la doxycycline (une tétracycline)[22]. L’IHU de Marseille propose également la doxycycline comme piste thérapeutique contre le Covid-19[22b][22c].

Le 11 avril 2020, trois généralistes Jean-Jacques Erbstein, Denis Gastaldi et Olivia Vansteenberghe parlent de leur approche thérapeutique à base d’azithromycine[23][24].

Le médecin ORL Gilles Besnainou plaide le 13 avril 2020 pour l’utilisation de l’azithromycine[23][25][26][27][28].

Dès la mi-avril, le « Dr Sebastian Marciano, médecin généraliste qui travaille aux Urgences médicales de Paris »[28b] semble avoir déclaré que « "Aujourd'hui, [l’azithromycine] semblerait efficace chez 85% des patients Covid cependant aucune étude médicalement validée n'a fait ses preuves bien que de nombreux médecins de ville et hospitaliers le prescrivent et décrivent une nette amélioration des symptômes" »[28c][28d][28e]. Une approche clinique de la médecine par des praticiens de terrain ?

Le docteur Stéphane Arminjon semble également préconiser l’azithromycine[29][30]. Avec les docteurs Sophie Gonnet, Édith Kaji et Hélène Rezeau-Frantz, ils proposent l’utilisation d’anti-histaminiques sur des patients présentant un tableau clinique covid, depuis fin mars[9][31][32][33]. On pouvait lire début mai : « "Je pense que l'on tient vraiment quelque chose et que cela fait un mois et demi qu'on essaie d'alerter et maintenant il faudrait que cela bouge" » [32].

Une idée passée sous les radars ? La méthode et les essais cliniques d’abord ?

Les médias ont beaucoup parlé de Didier Raoult, de sa méthode et de l’hydroxychloroquine impliqué dans son protocole. Mais combien de sujets documentés portant sur l’azithromycine ? Peu, la méthode d’abord…

On se souvient de l’interview de Didier Raoult conduite par Ruth Elkrief et Margaux de Frouville pour BFMTV, le 3 juin 2020[33b][33c]. Le web semble avoir essentiellement retenu le devenu fameux « Chut, taisez-vous ! » ou le passage sur Mbappé. Dans cette interview il a d’abord été question de recherche et de soin. Didier Raoult s’est vu poser une question concernant la recherche. Dans le cadre « de la recherche, un essai, il y avait des règles à respecter vous auriez pu faire un groupe contrôle » entend-on[33b][33c]. Des règles ou un dogme ? [9][33d][34]. Peu de médias semblent avoir relayé ses réponses : 97% des traitements mis en place contre les maladies infectieuses sont observationnels, en épistémologie il ressortirait que les études observationnelles sont en général plutôt meilleures que les études randomisées, 15% des traitements médicamenteux en France sont donnés hors AMM…[33b][33c]. On pourrait préférer retenir le questionnement posé par Didier Raoult aux journalistes : « Qu’est-ce que vous auriez fait vous […] comme malade ? ». Sur ce questionnement, il semblerait que des médecins qui auraient contracté ce coronavirus n’aient pas hésité en tant que malades[34b][34c][34d][34e][34f].

On retrouvera l’argumentation entre les essais comparatifs et les essais randomisés dans son audition devant la commission d’enquête parlementaire le 24 juin 2020[35]. Didier Raoult fait même remarquer que ceux qui critiquent sa méthodologie n’auraient publié que des essais comparatifs non randomisés[35][36].

Sur la méthode, les essais cliniques et les médias, on peut se souvenir du caractère prometteur de l’anakinra (thérapie envisagée contre la sur-inflammation qui peut être induite par le Covid-19) qui a été présenté par les médias[9][34][36b]. On parle par exemple de « lueur d’espoir »[36c]. Cette annonce faisait suite à une publication dans The Lancet Rheumatology[36d][36e]. Pourtant l’étude en question était un suivi de cohorte impliquant une comparaison avec un groupe historique. Deux poids, deux mesures ? D’ailleurs, Gilles Chatellier et Gilles Hayem, qui semblent être coauteurs de cette publication française sur l’anakinra, écrivaient le 18 juin dans Le Monde : « « La médecine fondée sur les preuves ne peut être réduite aux essais randomisés ». Dans les circonstances de la maladie Covid-19, il est difficile de proposer un placebo à des patients en danger, comme l’exigent les études fondées exclusivement sur la randomisation (tirage au sort) […]. »[36f]

L’essai randomisé semble plus que jamais l’ « arme médiatique »[36g]. On le rencontre fréquemment dans des recherches portant sur des différences d’efficacité de l’ordre de quelques pourcents[36h]. Est-ce la réponse appropriée en période d’épidémie, liée à un virus inconnu il y a encore quelques mois, et qui selon l’OMS entraîne des symptômes graves chez 20 % des malades[36i] ?

La méthodologie et l’hydroxychloroquine occupent les médias. Et l’azithromycine ? Suite à sa visite au professeur Didier Raoult, Emmanuel Macron déclarait le 15 avril que son traitement devait être testé[37]. Un essai a été lancé par l’AP-HP sur l’azithromycine…en préventif[38]. Les résultats ne semblent pas encore disponibles. Le monde développé et occidentalisé resterait-il bloqué sur l’argument simple voire simpliste qu’un antibiotique ne peut être efficace contre un virus ?[38b][38c][38d]

La France avait pourtant budgétisé 4 millions d’euros pour le projet Discovery[1]. On entend désormais parler d’ « une enveloppe de 200 millions d'euros pour financer des infrastructures de production de médicaments en France » annoncée par Emmanuel Macron[39]. L’Europe serait prête à débloquer 2,4 milliards d’euros pour l’achat de vaccin contre le coronavirus[40]. Parallèlement, dès le 25 mars le Docteur Thierry Lardenois, membre du collectif « Laissons les médecins prescrire » propose au Ministère de la Santé de mener une étude sur des médecins atteints du covid et volontaires[41][42][43][44]. Le nombre de 1000 médecins était proposé[42]. Cette proposition aurait été faite au ministère à 4 reprises[43] et les premiers résultats de l’étude pouvaient être espérés sous 10 jours[44]. Combien ce suivi de cohorte (ou tout autre suivi), mené par les médecins de ville aurait coûté à l’État ? N’était-ce pas l’occasion d’explorer pleinement la piste de l’azithromycine ?

Le 3 mai 2020, la Fédération des Médecins de France publiait « Le flop des essais cliniques » et déclarait : « On était en droit d’attendre un relais des sociétés savantes de médecine générale à la mise en place de recherche thérapeutique en ambulatoire. Il n’en sera rien, à part rappeler aux généralistes de ne jamais prescrire d’hydroxychloroquine, on ne verra rien ! Même pas un petit essai sur l’intérêt de la prescription précoce de tel ou tel antibiotique ou de telle ou telle molécule ou de la mise en place de l’oxygénothérapie précoce à domicile. »[45][46].

Les idées passent sous les radars et les médecins de ville tentent de se débrouiller par eux-mêmes semble-t-il. Une prise en charge précoce n’était-elle pas la solution à privilégier ? N’impliquerait-elle pas d’abord la médecine ambulatoire ? On peut se demander si une prise en charge précoce était souhaitée. Est-elle pleinement compatible avec l’organisation de nombreux essais cliniques sur des patients hospitalisés ? Que penser des recommandations thérapeutiques du haut conseil de la santé publique qui recommande : « Que tout praticien soit fortement incité à inclure tous les patients atteints de Covid-19 dans les essais cliniques. » [38][46b][46c] ? Dans cette épidémie, on parle de méthode ou d’essai clinique, plus que de soin, d’approche clinique ou de médecine de terrain.

Circonscrire les clusters de Covid-19. Quid des clusters de médecins ?

Dans la crise du Covid-19, Dominique Andolfatto (Professeur de Sciences Politiques) et Dominique Labbé (Chercheur en Sciences Politiques) parlent de « désarmement de la médecine »[47]. Laurent Mucchielli (sociologue) titre sur « l’exclusion des médecins généralistes »[48]. On peut lire : « Par exemple, pour 2015, la grippe saisonnière, dans l’hémisphère nord a pris un caractère inquiétant car la souche n’était pas couverte par le vaccin. Elle était au moins aussi contagieuse et virulente que le SARS-coV-2 de 2019-2020 et aucune médication connue n’avait fait ses preuves contre elle. Pourtant, aucun « état d’urgence sanitaire » n’a été proclamé et la surmortalité a été limitée à un niveau sensiblement égal à celui du covid-19. […] L’essentiel du « choc » a donc été absorbé par les généralistes : ils ont traité 99 % des cas avec le cocktail habituel : « garder la chambre + antiviral + antibiotique » » [47]. Alors que pour l’épidémie de SARS-CoV-2 de 2020 « plus du tiers des malades ont abouti à l’hôpital (contre environ 1 % avant 2020) » [47].

Au fil de la vague épidémique, on peut remarquer que les rapports en ligne de Sabine Paliard-Franco disparaissent[20][21][49][50][51]. La vidéo de Silvano Trotta relatant son expérience et, semble-t-il, vue par 1,5 millions de personnes a été retirée par l’hébergeur[52][53][54]. Dans son interview pour France Soir, concernant cette vidéo, Silvano Trotta déclare : « J'ai reçu l'appel du Docteur Sabine Paliard Franco qui à la demande du Conseil de l'Ordre m'a demandé de la retirer » [52]. Il avait néanmoins décidé de la maintenir en ligne.

Le 23 avril 2020, « le conseil de l’Ordre s’est fait plus menaçant » [47]. On trouve des témoignages vidéos de médecins qui racontent les pressions qu’ils subissent[30][55]. Il est question de convocations de praticiens devant le conseil de l’ordre des médecins[1][55b]. On parle de protocoles illégaux[56]. Le docteur Jean-Jacques Erbstein, convoqué, poste une tribune qui commence par « Je me suis fait assassiner » [57][58]. Il livre son témoignage dans un livre (« Je ne pouvais pas les laisser mourir ») et en parle dans une interview vidéo[59].

« Chut, taisez-vous ! » ?

En France et ailleurs.

Très rapidement, fin mars un décret interdit la prescription d’hydroxychloroquine en médecine de ville hors AMM[60]. Puis la restriction finira par toucher le secteur hospitalier[7][8]. La mise en place éventuelle de la bithérapie de Didier Raoult en traitement précoce est compromise.

Parallèlement on relève des tensions dans le circuit du médicament concernant l’azithromycine[1]. Début juin, on aurait constaté « une augmentation importante de la prescription des antibiotiques injectables et de l’azithromycine orale en France. Selon l’Agence nationale de sécurité du médicament, cette dernière a bondi de 217 % […]. »[61]. Le 9 juin 2020, France Soir titre : « Covid-19 : restriction de la liberté de prescrire de l'azithromycine, un déni de soin pour les patients ? »[62]. On peut lire : « Ce matin, médecins, sages-femmes et pharmaciens ont reçu une lettre par email du Directeur Général de la Santé, Jérôme Salomon, faisant référence à un avis du Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) restreignant la prescription d'antibiothérapie pour les patients atteints de COVID-19 […]. C'est clairement l'utilisation d'azithromycine qui est visée. ». Le collectif « Laissons les médecins prescrire » réagit rapidement[63]. Et si la maîtrise de la vague épidémique était aussi (d’abord ?) le fait des médecins de ville qui auraient tenté un enrayement de la maladie au stade précoce par la prescription d’antibiotiques macrolides ? Thierry Lardenois exprime sa conviction sur ce sujet[64].

Dans un texte publié récemment on peut lire : « Je connais plein de collègues généralistes qui ont prescrit des antibiotiques et autres molécules, qui ont échangé des "recettes" en se les chuchotant aux oreilles ou dans des messages et groupes FB et WA privés, par peur [d’être] montrées du doigt et devoir se justifier devant les inquisit...upps...pardon ...le conseil de l'ordre je voulais dire...[…] En Allemagne, mon pays d'origine, on dit "qui soigne a raison" (wer heilt, hat recht). Là-bas on n’aurait pas l’idée de demander des comptes à un médecin qui a soigné son patient, pourquoi il l'a traité avec telle ou telle molécule, tant que le patient a été soigné sans effets secondaires. »[64b]. L’armée des médecins, une autre grande muette ?

Depuis mars l’angle d’attaque du Covid-19 par l’azithromycine est exprimé par des chercheurs suisses[65]. L’importance de cet antibiotique en phase précoce contre la maladie est présentée[19]. On entend parler en avril de « regain d’intérêt » pour ce macrolide[66]. Le potentiel de cet antiinfectieux semble multiple[1]. L’azithromycine serait connue pour agir sur les bactéries « avec un mécanisme intracellulaire ». Or le SARS-CoV-2 est « un virus à mécanisme d'infection intracellulaire » [28b][28e]. Ce raisonnement concernant les macrolides est de plus en plus évoqué[64].

Depuis début avril, un groupe de chercheurs japonais s’interroge sur la piste des macrolides dans la lutte contre le Covid-19[67][68]. Une monothérapie à base de clarithromycine (un autre antibiotique macrolide) a été proposée en juin par un groupe de médecins d’Argentine, du Mexique, du Brésil, du Pérou et d’Iran[69][70].

Le 12 juin 2020 le docteur Purwati, de l’université Indonésienne Airlangga University, communiquait le résultat de ses recherches sur des thérapies apparemment efficaces contre le Covid-19[71][72]. Le classement d’associations médicamenteuses proposé est : 1-Lopinavir / ritonavir / azithromicyne, 2-Lopinavir / ritonavir / doxycycline, 3- Lopinavir / ritonavir / clarithromycine, 4-Hydroxychloroquine / azithromicyne et 5- Hydroxychloroquine / doxycycline. Les cinq combinaisons thérapeutiques retenues impliquent un antibiotique de type macrolide ou tétracycline[1]. Deux combinaisons contiennent de l’hydroxychloroquine. Les trois premières combinaisons proposées impliquent le duo Lopinavir/Ritonavir. Cette combinaison possède une action antirétrovirale[73][74] et est évoquée dans la lutte contre le SARS-CoV-2 depuis des mois[75][76][77][78][79][80]. Il s’agit d’une option toujours d’actualité[81][82] et qui semblait prometteuse dans le traitement du SARS-CoV-1 en 2004[83][84]. Toutefois ce duo de médicaments ne semble pouvoir être efficace que dans la fenêtre temporelle du traitement précoce, indiquent des travaux chinois datant de janvier 2020[85][86][86b]. Cette précocité d’action semble être une caractéristique générale des approches antivirales[87]. En France, depuis fin mars, l’utilisation de l’association Lopinavir/Ritonavir contre le Covid-19 apparaît comme étant réservé à l’hôpital, autant que possible dans le cadre d’essais cliniques[88][89][90]. La médecine de ville semble mise à l’écart pour cette option thérapeutique. On peut toujours s’interroger sur la probabilité d’être pris en charge précocement à l’hôpital, alors que les recommandations officielles en France étaient orientées vers l’isolement à domicile, dès les premiers symptômes[7][91][92].

Ces développements vont dans le sens de la tendance exprimée sur la plateforme communautaire Sermo ces derniers mois. Cette plateforme a réalisé des enquêtes sur plusieurs milliers de médecins du monde entier. Ces enquêtes ont très souvent placé l’azithromycine, et les antibiotiques similaires, en tête des médicaments utilisés pour traiter les patients Covid-19 hors hôpital[1][38][41][93][94][95].

Alors que la vague épidémique montait en puissance en Indonésie[96], les autorités définissaient cinq thérapies de prise en charge du Covid-19. En France, la vague épidémique est désormais considérée comme « contrôlée »[41][97]. Durant ces derniers mois, les médecins de ville semblent avoir appris à « distinguer « ce virus polymorphe » »[98]. Au-delà des antibiotiques à action potentiellement antivirale[1], les particularités de la maladie[99] avaient amené les médecins de terrain à proposer des thérapies contre l’inflammation[9] et les problèmes de coagulation[22][24]. Après les restrictions concernant l’hydroxychloroquine et le duo Lopinavir/Ritonavir, sont venues celles pointant les antibiotiques. Les anti-inflammatoires et les anticoagulants vont-ils être également placés sous surveillance ?

Aujourd’hui, demeure dans la pharmacopée française contre le coronavirus le paracétamol, devenu célèbre et rationné[47][100][101]. Le 22 mai 2020, l’Académie Nationale de Médecine a rédigé des recommandations sur la vitamine D et le covid[41][102]. Des médecins hollandais parlent de vitamine K[103].

Le doliprane© serait possiblement « plus dangereux que l’hydroxychloroquine »[104]. Il reste donc à la France le foie de morue (pour la vitamine D) et le fromage (pour la vitamine K) : un traitement de gaulois !

La France, 6^ème puissance économique mondiale ? À la date du 24 juin 2020, la France était 6^ème mondiale au classement des taux de décès liés au Covid-19[105].

Précédentes tribunes :

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