Jean Umber

GRL, vous me comblez...

Je vais essayer d’apporter un petit plus à cette discussion en remettant sur le tapis l’intervention de ces peroxynitrites qui me tiennent à coeur.

En effet, quelles sont les substances les plus à même d’induire classiquement un cancer ? Chacun sait déjà que la fumée de tabac contient ce qu’il faut pour, et certains composés en faisant partie sont plus précisément montrés du doigt. Le principal est le benzopyrène.

Or, ce benzopyrène, aromatique très riche en électron, est très facile à nitrer par ma méthode classique (acide nitrique dilué), et le sera donc également par ces peroxynitrites, qui, s’ils sont éliminés du cytoplasme par ces substances, ne seront plus à même d’induire l’apoptose, sans doute par le phénomène de translocation décrit ici.

Autre composés fortement cancérigènes bien connus des chimistes : la toluidine, la N,N-diméthylaniline, bref les amines aromatiques très activées, que l’on nitre avec un soupçon d’acide nitrique, et qui piègent donc très efficacement les peroxynitrites.

D’ailleurs, si on regarde de plus près, il semble de plus en plus certain que dans les deux maladies, c’est justement ce processus d’apoptose qui est dévoyé, soit dans un sens, soit dans l’autre.

Et, en ce qui concerne le sida, on se rend compte que les cofacteurs qui favorisent le plus l’infection à VIH sont justement ceux qui libèrent le monoxyde d’azote et donc les peroxynitrites : poppers, amines secondaires, viagra :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16505748?dopt=Abstract

Une petite erreur s’est glissée dans mon précédent post !

La translocation de la protéine FOXO se fait du cytoplasme vers le noyau au travers de la membrane nucléaire, et cela permet également de comprendre la détérioration du génome par les propriétés nitrantes des peroxynitrites (nitration des guanosines) et des membranes (nitration des tyrosines, voire des tryptophanes)

Je suis assez d’accord avec cette analyse, et je me pose la question de la nature du signal emporté par la protéine FOXO à l’intérieur de la cellule.

Peut-être s’agit-il tout simplement d’une molécule ou d’un ion qui prend la place du groupement phosphate dans les milieux cellulaires conduisant au sida, groupement peut-être plus petit que ce dernier, et que la protéine introduit à l’intérieur de la cellule.

Il serait intéressant de savoir si cette protéine a un site actif soufré (cystéine), auquel cas la molécule pouvant être "transloqué" serait le monoxyde d’azote, qui seul permet la formation rapide des peroxynitrites, entité éminemment apoptotique, en présence d’ion superoxyde.

L’excès de monoxyde d’azote dans le milieu intercellulaire pourrait contrer la phosphorylation normale de cette protéine. ce ne serait donc pas le virus qui empêcherait cette phosphorylation, ni une prédisposition génétique, mais simplement l’excès d’une molécule fondamentale des milieux intra et intercellulaires, molécule apparemment formée en grande quantité en présence du virus.

Dans cette optique, l’activité remarquable du 3TC s’expliquerait aisément par le blocage de ce monoxyde d’azote sur le soufre du thioacétal, hydrolysé ou non.

Ou bien on peut se demander si ce stress oxydatif n’est pas l’essence même de l’apoptose.

Si l’on étudie un peu une des études qui montrent l’influence de ces protéines FOXO sur l’apoptose cellulaire, on constate que celle-ci est initiée par de l’eau oxygénée, qui n’est pas précisément un composé inerte, loin s’en faut, et qui participe de manière très claire au stress oxydatif, mais n’en représente certainement pas la seule origine :

http://www.fasebj.org/cgi/reprint/04-2727fjev1

Le paracétamol, dans le foie, est justement métabolisé en N-oxy-paracétamol, qui est le métabolite dangereux, car il consomme le glutathion en permettant la fixation du soufre sur le cycle aromatique du paracétamol. Il est certain que la glutathion peroxydase catalyse la destruction de l’eau oxygénée et des peroxynitrites. Elle doit donc empêcher (sauf en cas d’excès de paracétamol et d’agents oxydants tels les peroxynitrites) l’oxydation intempestive du paracétamol en N-oxyde.

Il est effectivement étrange de penser que le VIH contienne des séquences proches de séquences humaines...

J’ai omis de signaler cette étude :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17012767?dopt=AbstractPlus

qui met en rapport le phénomène d’apoptose des lymphocytes T et la présence de peroxynitrites.