Jean Umber

Attention, Svenn, ne me faites pas dire, par incompréhension, ce que je n’ai jamais dit. Le chimiste le moins diplômé saura vous dire qu’évidemment les thiols ne peuvent interagir avec les cycles aromatiques activés, c’est le B a ba de la chimie.

Les interactions entre le T20 et la GP41 sont plutôt liées aux très nombreuses glutamines, et autres restes d’acide aspartique. Et effectivement, les changements conformationnels sont inhibés. Voici l’explication donnée par Rxlist :

« Enfuvirtide binds to the first heptad-repeat (HR1) in the gp41 subunit of the viral envelope glycoprotein and prevents the conformational changes required for the fusion of viral and cellular membranes. »

Contrairement à ce que vous dites, c’est l’inhibition par le fuzeon du changement conformationnel de la GP41 préludant à la fusion de la GP120 avec le CD4 qui empêche a posteriori cette fusion. Et la cristallisation du t20 avec la GP41 dont vous parlez est tout à fait classique.

Cependant, votre réponse ne règle pas le problème de la liaison de la GP120 avec le CD4. Comme le corecpteur CCR5 comporte au moins deux cystéines, il y a une très forte probabilité que cette liaison soit du type pont disulfure, avec oxydation nécessaire.

On peut alors raisonnablement penser que c’est le caractère très nucléophile des extrémités du fuzeon qui empêche cette oxydation, car elles captent les agents oxydants permettant la formation des ponts disulfures.

Je sais que ce n’est pas classique comme explication, mais c’est très « chimique ».

« Si aujourd’hui on se casse la tete a resoudre les structures 3D de cibles therapeutiques, ce n’est pas juste pour le plaisir. »

Justement, vous feriez mieux de vous pencher sur les propriétés oxydoréductrices des substances que vous utilisez, au lieu de vous évertuer à modéliser des structures avec des modélisations moléculaires qui ne sont même pas fiables, au dire même des chimistes qui les ont étudiés les premiers. Et je ne donnerai pas de nom ici.

Je reprends la phrase citée par David Krauss :

« Et tu ne peux meme pas dire que c’est un coup de bol etant donne que certaines de ces molecules ont ete designes specifiquement a partir de nos connaissances sur les proteines du HIV. »

Il faut connaître le milieu de la synthèse pharmaceutique, et en particulier discuter avec des chercheurs pour bien comprendre comment se fait cette recherche.

On part d’une hypothèse de travail. En l’occurence, il s’est agit de proposer des molécules capables de bloquer l’activité de la rétrotranscriptase virale en empêchant la chaîne d’ADN provirale de se former complètement. Comme la synthèse in vivo se fait par phosphorylation d’une fonction alcool (dite en 3’) du cycle désoxyribose, on a cherché par screening des substances où cette fonction alcool est remplacée par un groupement incapable d’âtre lié par phosphorylation.

Au tout début, on disposait d’une substance qui provenait de la recherche sur le cancer, très facile à fabriquer, l’AZT. On l’a testé, et effectivement, on a vu une reprise du taux de T4 (Fischl en 1986).

Et pusi on s’est rendu compte que malgré tout, cela n’était pas le remède miracle, puisque les gens mouraient malgré tout. Il faut bien se rappeler de l’augmentation continue des morts du sida dans les pays occidentaux jusqu’en 1993.

Pendant ce temps, on synthétisait diverses molécules censées agir de la même manière, par exemple en remplaçant le OH par H (videx), en déshydratant l’alcool (zérit)... Jusque dans les années 94-96 où a été essayé le 3TC, et ce fut l’espoir, car là, l’impact a été très positif. Dans ce 3TC, obtenu par screening, je le répète, (cela a donc été un coup de bol), ce n’est plus la fonction alcool seule qui a été remplacée, mais le carbone qui la porte également, remplacé par un soufre.

Encore ce soufre, me direz-vous, et pourtant, il doit bien s’agir-là d’une molécule très importante, puisque elle seule, avec son compère le FTC, est encore et encore prescrite aux malades, associée à de nouvelles molécules (lopinavir souvent. Tiens, il comporte un cycle aromatique très activé, là encore)

Tout ceci, ce ne sont que des constatations. Mais ce qui est certain, c’est que la recherche médicamenteuse avance essentiellement par « coup de bol ». Pour obtenir une bonne molécule, il a fallu auparavant en synthétiser 20 000, dont la plupart iront à la poubelle. Et je tiens ce renseignement de première main.

Svenn, on voit bien que vos connaissances en biochimie sont assez limitées.

Il ne s’agit certainement pas, pour une molécule soignant les malades du sida, de libérer du monoxyde d’azote, au contraire. En ce qui concerne la fusion entre le VIH et la cellule T, elle se fait, comme très souvent dans ces cas-là, par création d’un pont disulfure à partir de deux fonctions thiols issues de la chaîne latérale de la cystéine.

Et cette réaction, c’est bien entendu une oxydation, et pour lui permettre de se faire, il faut un oxydant. Quoi de mieux pour l’empêcher qu’un bon réducteur, capable d’être au bon endroit quand il le faut (l’enfurtivide se lie à une partie de la GP41).

Le fuzeon, dans sa partie C-terminale (qui est d’ailleurs amidifiée), comporte 3 structures aromatiques capables de bloquer les oxydants : deux indoles (du tryptophane) et un phényle (de la phénylalanine, mais peu intéressant celui-là, car peu activé), et sa partie N-terminale (acétylée) est formée d’une tyrosine, qui est vraiment ce que la nature fait de mieux pour bloquer l’acide peroxynitreux.

Donc, avant d’essayer d’avancer un pion de manière ironique (protéine librérant du NO !!), il faudrait déjà comprendre un peu de quel phénomène il s’agit. L’arginine ne libère de NO qu’en présence de NO-synthase et d’oxygène, mais elle est bel est bien le matériel de base permettant sa synthèse.

NB : le prix Nobel de médecine a été décerné aux chercheurs ayant découvert le rôle biologique de cette petite molécule en 1998, donc 15 ans après les études de Montagnier et Gallo. On ne peut donc préjuger d’un possible changement dans la compréhension d’un grand nombre de processus qui le mettent en jeu.

A tout hasard, ce lien :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17012767&query_hl=5&itool=pubmed_docsum

A noter également que ce schéma n’enlève en rien la part de responsabilité de la maladie qui revient au VIH, mais permet de se poser la question des cofacteurs, question qui a traversé ces 23 dernières années sans qu’il y ait de véritable étude engagée à leur sujet.

Non, l’efficacité incontestable de la trithérapie n’a pas montré la validité de l’hypothèse virale, elle a simplement montré que ces substances permettaient l’augmentation de l’espérance de vie des malades, ainsi que de leur confort.

Pour comprendre l’impact d’un médicament, il ne suffit pas de formuler une hypothèse sur la façon dont il fonctionne (et c’est bien ce qui est fait dans ce cas), il faut également essayer de comprendre en quoi sa structure chimique peut interférer avec la mort des T4, qui est la cause du sida.

Dans la mesure ou de plus en plus d’études montrent que ce suicide cellulaire est le fait de molécules simples tel l’acide peroxynitreux, il faut que les pharmaciens se posent la question de la manière dont les substances utilisées en trithérapie interagissent avec ces molécules.

Et on leur trouve un point commun : les substances les plus actives sont celles qui, selon le bon vieux modèle maintenant bien établi de la chimie, réagissent facilement avec cet acide peroxynitreux par exemple, car ce sont des réducteurs (permanents ou temporaires comme devrait l’être l’AZT, selon les canons de la chimie)(je peux creuser, mais c’est vraiment technique).

Donc l’hypothèse virale n’est pas nécessaire pour permettre d’expliquer de manière correcte l’efficacité de la trithérapie.

Mais cette hypothèse relance le débat sur l’impact du comportement des personnes (utilisation de substances capable de provoquer la formation de cet acide peroxynitreux par exemple), et ce n’est certainement pas du goût de tout le monde.

Tant qu’à faire, autant prendre le maximum de précautions, et ne pas limiter la prévention à l’aspect sexuel, mais aussi au danger lié à l’absorption de ces substances.

De la difficulté d’éviter les fautes d’orthographe sur l’ordinateur :

« A moins évidemment que vous soyez un adepte de la force vitale, auquel cas, évidemment, la chimie n’a plus voie au chapitre. »

à remplacer par

« A moins évidemment que vous ne soyez un adepte de la force vitale, auquel cas, évidemment, la chimie n’a plus voix au chapitre. »